最終滅菌與非最終滅菌的區(qū)別

無菌藥品的普遍定義是要求沒有活體微生物的存在，為了達到產品中沒有活體微生物，無菌藥品在制造過程中需要采取各種方法來去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有許多方法可以用來控制微生物的生長、殺滅或去除微生物，通常在藥品制造工藝過程中把這些方法分成化學和物理兩大類。其中，化學方法有化學消毒劑、氣化雙氧水、臭氧和環(huán)氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌、輻射滅菌和過濾除菌等。在無菌藥品的生產中，滅菌溫度、滅菌時間、滅菌設施等諸多環(huán)節(jié)與藥品質量和用藥安全息息相關。"欣弗"事件的主要原因是該公司在藥品生產過程中的違規(guī)操作，即該公司未按批準的工藝參數滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。本文就如何合理選擇滅菌方法，如何保證滅菌穩(wěn)定、可靠，同時又不危害自然環(huán)境進行了闡述。
1 最終及非最終滅菌制劑產品的生產要求無菌藥品的生產分為最終滅菌和非最終滅菌種類型。如無菌凍干粉針劑等制劑就屬于非最終滅菌類型，在生產過程中需采用無菌作業(yè)以確保成品的無菌狀態(tài)。
1．1 最終滅菌產品
在最終滅菌注射劑(如大輸液等)的生產過程中，配液、灌裝可在非無菌環(huán)境中生產，而產品灌裝后最終需通過滅菌措施達到滅菌要求。比如，最終滅菌的容量為5OⅡlL以上的大容量注射劑由于直接輸入血液，因此在其生產的全過程中應采取各種技術措施防止微粒、微生物、內毒素污染，以保證人體用藥安全。在藥液配制過程中，應根據具體產品的要求，設置0．22～O．45 Il m的微孔濾膜過濾器對藥液進行過濾，以降低藥液中微生物、微粒的污染。大輸液所用包裝容器，即玻璃瓶和膠塞應按規(guī)定進行清洗，包括粗洗、精洗等。大輸液的滅菌是在灌裝后進行的，玻璃瓶
經灌裝、扎蓋后，由專用小車運至雙扉式滅菌柜。滅菌
設施一般可用水浴式滅菌器， 以過熱水為滅菌介質，采用水噴淋方式對灌裝后藥品加熱升溫和滅菌，滅菌
后以循環(huán)水冷卻。大輸液的滅菌一般應按配液批號進行安排，同一批號需要多個滅菌柜時，應編制亞批號。
1．2 非最終滅菌產品
采用非最終滅菌方式生產的無菌分裝注射劑一般是不耐熱且不能進行成品滅菌的藥品，所以必須特別強調藥品生產過程中的無菌操作。其生產作業(yè)區(qū)的無菌操作與非無菌操作應嚴格分開，所有從非無菌操作區(qū)進入無菌操作區(qū)的物料器具必須經過嚴格滅菌，生產人員應按無菌作業(yè)要求進行人凈程序。如在凍干粉針劑的生產潔凈室，原輔料需稱量后被送入藥液配制(包括濃配、稀配)問按藥品的要求配制好藥液，藥液經過設在配液間內的2級或3級過濾，其中必須經過過濾精度為0．22 u m的除菌過濾器后才能送入灌裝機被灌裝入包裝容器(如西林瓶等)。用于包裝凍干粉針的西林瓶須從進瓶間轉入洗瓶滅菌間，先由純水和注射用水清洗后，經滅菌(一般采用干熱滅菌法，隧道滅菌裝置或滅菌柜)再送入灌裝機用于灌裝。而西林瓶的瓶塞在洗塞間，經飲用水、純水和注射用水清洗后，采用蒸汽滅菌、硅化和干燥后待用。近年來，膠塞清洗、硅化、滅菌聯動的設備，如自動濕法超聲波膠塞清洗機等常用于膠塞的滅菌處理。西林瓶的鋁蓋在鋁蓋滅菌間經清洗、滅菌后被送入壓蓋機壓蓋。
無菌潔凈生產區(qū)存在多種可能導致污染和交叉污染的因素，如空氣、各類介質、生產設施、原輔材料
包裝材料、反應物、人員等。進入無菌生產區(qū)的操作人員應在經過手消毒和更換無菌潔凈工作服后才能進
入；人員退出時，同樣應經過手消毒和更換無菌工作服為一般潔凈工作服。無菌區(qū)與外無菌區(qū)之間運送物
料或工器具用的傳遞柜(窗)均應設有滅菌裝置嘲。
2 合理選擇滅菌方法及設備
2．1 滅菌方法
無菌制劑藥品生產常用的滅菌方式有物理滅菌和化學滅菌兩種方式。物理滅菌有加熱、輻射、過濾等，化學滅菌是用化學品的氣體或蒸氣對藥品、材料進行滅菌的方法。選擇滅菌設備，要根據無菌藥品采
用的制造工藝進行確定，如制造無菌藥品有采用無菌制造和最終滅菌制造兩種工藝。制造工藝不同，采用
的滅菌工藝也有所不同。
2．1．1 濕熱滅菌
滅菌能力強，有效，應用也最廣。一般適用于耐熱藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫
和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品滅菌。成型設備有立式滅菌鍋、臺式壓力蒸汽滅菌器、脈動真空滅菌柜、中
成藥滅菌柜、多功能安瓿檢漏滅菌柜、大輸液水浴滅菌柜等。
2．1．2 干熱滅茵
可去除熱原物質，適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品，如金屬容器、纖維制品、固體試藥、
液狀石蠟及玻璃儀器等。成型設備有凈化雙扉干燥烘箱、西林瓶隧道滅菌器等。
2．1．3 輻射滅菌法
最常用的為60Co—Y射線輻射滅菌。適宜于醫(yī)療器械、容器、生產輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及
成品等。要控制輻射劑量。
2．1．4 氣體滅菌法
常用的化學消毒劑有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過氧化氫、甲醛、臭氧等。適用于在所選氣體中穩(wěn)定的物品消毒
滅菌。還需要注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。采用環(huán)氧乙烷時，還應考慮泄露實驗。成型
設備有臭氧、環(huán)氧乙烷滅菌柜及甲醛、臭氧熏蒸。
2．1．5 過濾除菌法
常用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。如無菌原料藥、凍干粉針生產除菌?？筛鶕粶缇鸁o菌制劑的特性采用一種或多種方法組合滅菌，盡可能選用最終滅菌法滅菌。若產品不適合采用最終滅菌法，可選用過濾除菌法或無菌生產工藝達到無菌保證要求，如可能應對非最終滅菌的產品做補充性滅菌處理(如流通蒸汽滅菌)。
2．2 滅菌設備
選用滅菌設備應本著節(jié)能、滅菌均勻、速度快、安全性好、操作簡單、性能穩(wěn)定、可靠性好的原則。所有
的滅菌方法都應經過驗證[3]，同樣，無論采用何種滅菌設備，最后都要驗證其滅菌除熱原的效果，來確認
設備的適宜性。根據滅菌工藝要求選擇無菌制劑藥品生產用滅菌設備的方法：(1)設備的設計和安裝應有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護。全部材料應采用優(yōu)質不銹鋼制作。氬弧焊焊接，焊縫必須平
整光滑，彎角應圓弧過渡，材料折邊不能有死角和縫隙。結構上無盲區(qū)，便于清洗和防止塵埃粒子沉積。
(2)工藝設備應在生產工藝規(guī)定的參數范圍內運行。如隧道式滅菌干燥機，各段溫度根據生產工藝要求可
獨立控制和任意設定，滅菌加熱段溫度可在300～380℃內控制，350℃高溫滅菌段運行時間一般≥
5 min。滅菌后抗生素玻璃瓶的微粒達到100級潔凈度要求、細菌內毒素降3個對數單位以及微生物不得
檢出。又如濕熱和干熱滅菌箱，膠塞和鋁蓋滅菌箱位于兩個不同潔凈區(qū)的雙扇門應配置電氣或PLC電腦
控制，保證各潔凈區(qū)之間的隔離，防止由于誤操作而引起的不符合GMP的事故發(fā)生。另外，干熱滅菌箱的
進、出風口需安裝高效過濾器，防止外界對內部的污染。
3 結束語
無菌制劑原則上是制劑中不含任何活的微生物，但絕對無菌既是無法保證也是無法用實驗來證實的。
實際生產過程是將制劑中微生物存活率下降至SAL≤10 。良好的滅菌工藝是無菌制劑的重要保證。
確定滅菌工藝時應把無菌制劑的性質、滅菌方法的有效性和經濟性、滅菌后物品的完整性、滅菌介質的殘
留量等因素綜合考慮。
[參考文獻]
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